Der Lizard (die Echse) will das Serum, welches ihn in eine Riesenechse verwandelt hat, vom Oscorp-Tower aus in der ganzen Stadt verbreiten. Peter Parker fühlt sich schuldig, da er Dr. Connors seinen Algorithmus aushändigte, mit dem er das Mittel herstellen konnte. Peter lässt seine Freundin Gwen ein Gegenmittel bei Oscorp herstellen. Auf dem Oscorp-Tower kommt es zum Showdown zwischen dem Lizard und Spider-Man. Spider-Man schafft es die Verbreitung des Serums aufzuhalten und stattdessen sein Gegenmittel über der Stadt abzuschießen. Daraufhin werden Dr. Connors und all die anderen bisherigen Infizierten geheilt. Während des Kampfes wurde der Polizeichef George Stacy, der Vater von Peters Freundin Gwen, tödlich verwundet. Kurz vor seinem Tod musste Peter ihm versprechen, die Beziehung zu Gwen nicht mehr weiterzuführen, um sie nicht in Gefahr zu bringen. Nach dem Abspann sieht man, wie Dr. Connors in ein Gefängnis gesperrt wird. Aus einer dunklen Ecke in seiner Zelle hört man eine Stimme welche fragt, ob Connors Peter Parker die ganze Wahrheit über seine Eltern erzählt hat. Connors antwortet der Person, sie solle Peter in Ruhe lassen, woraufhin die schemenhafte Gestalt wieder im Dunkeln verschwindet.