Mit der Hilfe seines Supercomputers Jarvis, findet Tony Stark heraus, dass sich der Mandarin in Miami aufhält. Dort stellt sich heraus, dass der angebliche Terrorist lediglich ein Schauspieler namens Trevor ist. Derjenige der in Wirklichkeit alle Fäden zieht, ist der Geschäftsmann und Technikfreak Aldrich Killian. Gemeinsam mit der Wissenschaftlerin Maya Hansen hat er ein Virus entwickelt, dass Körperteile nachwachsen lassen kann. Jedoch kommt es bei vielen Probanden zu einer tödlichen Explosionswirkung, welche als Terroranschläge missverstanden wurden. Sein Extremis-Virus verwendet er nun als Waffe, um nach der Weltherrschaft zu greifen, indem er den aktuellen US-Präsident ermorden und den nachfolgenden Vizepräsidenten als seine Marionette missbrauchen will. Killian lässt Pepper Potts und den Agenten Jim Rhodes mitsamt dessen Kampfanzug Iron Patriot entführen. Schließlich infiziert er auch Pepper mit seinem Extremis-Virus. Beim Versuch Tony Stark zu befreien, wird Maya Hansen von Killian erschossen. Stattdessen können Tony und Jim Rhodes durch eine herbeigerufene Rüstung fliehen. Killians Handlanger Savin tarnt sich mit dem Iron-Patriot-Kampfanzug und gelangt so in die Air Force One, wo er den US-Präsidenten in seine Gewalt bringt. Danach können Stark und Rhodes das Versteck von Killian entdecken und hineingelangen. Dort sehen sie sich einer Armee von Extremis infizierten Soldaten gegenüber. Daraufhin ruft Stark alle seine selbst gebauten Kampfanzüge herbei, die selbstständig ihre Gegner bekämpfen. Letztlich sieht sich Tony Stark seinem Gegner Aldrich Killian gegenüber, der sich selbst mit Extremis infiziert hat und außerordentliche Kräfte besitzt. Im Schutze seines Anzugs ist Tony gewillt Killian zu töten, um den scheinbaren Tod von Pepper Potts zu rächen. Als Tony geschlagen scheint, taucht Pepper plötzlich auf, die ebenfalls durch das Extremis-Virus überlebt hat und mit ihren neu erlangten Kräften Killian besiegt. Von all den Geschehnissen ist Tony Stark geläutert und beschließt sein Leben neu zu ordnen. Er zerstört all seine Kampfanzüge, beseitigt das Extremis-Virus aus Peppers Körper und unterzieht sich selbst einer Operation, bei der der Granatsplitter erfolgreich aus seiner Brust entfernt wird, womit sein Elektromagnet ausgebaut werden kann. Nach dem Abspann sieht man, wie Tony Stark Bruce Banner im Rahmen einer Therapiesitzung die Filmhandlung erzählt. Banner hört jedoch nicht richtig zu und muss währenddessen einschlafen.