25 Jahre nach der berühmten Mordserie in Woodsboro, die eine Horrorfilmreihe inspiriert hat, treibt erneut ein Ghostface-Killer sein Unwesen in der Kleinstadt. Sam, die Tochter des allerersten Ghostface-Mörders Billy Loomis, kehrt nach Woodsboro zurück, nachdem ihre Schwester nur knapp und schwer verletzt den Angriff des Killers überlebt hat. Um dem neuen Mörder auf die Spur zu kommen, ersucht Sam die Hilfe des früheren Polizisten Dewey. Dessen Mitwirken ruft auch seine früheren Mitstreiter Gale Weathers und Sidney Prescott auf den Plan.